كشفت دراسة حديثة أن الجين PHGDH الذي يُعدّ مؤشرًا حيويًا للإصابة بمرض الزهايمر، لا يقتصر دوره على كونه علامة للكشف عن الإصابة بالمرض، بل يؤدي دورًا مباشرًا في تطور المرض من خلال تعطيل تنظيم الجينات في الدماغ. وقد استخدم الباحثون الذكاء الاصطناعي لاكتشاف أن هذا الجين يتسبب باضطرابات تنظيمية في الحمض النووي تؤدي إلى الإصابة بالزهايمر، وهو أمر يختلف تمامًا عن نشاطه الإنزيمي المعروف.
تفاصيل الدراسة
يعاني نحو واحد من كل تسعة أشخاص تزيد أعمارهم على 65 عامًا مرض الزهايمر، وهو أكثر أشكال الخرف شيوعًا. ومع أن بعض الطفرات الجينية المعروفة تفسّر الإصابة ببعض الحالات من هذا المرض، فإن الغالبية العظمى من المرضى لا يحملون طفرات جينية معروفة، ويُصنفون ضمن حالات الزهايمر غير المفهومة الأسباب حتى الآن.
وفي دراسة حديثة نُشرت نتائجها في 23 أبريل 2025 في مجلة Cell، وجد باحثون في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو أن الجين PHGDH الذي كان يُعد مؤشرًا حيويًا للإصابة بمرض الزهايمر، يؤدي دورًا سببيًا في ظهور المرض.
فقد أجرى Sheng Zhong، الباحث الرئيسي في الدراسة والأستاذ في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو وفريقه دراسة مُعمّقة للجين (PHGDH)، ووجد الفريق أن ارتفاع مستويات التعبير الجيني لـ PHGDH يترافق مع تقدم المرض، وقد قلّت شدة المرض عند خفض هذه المستويات في الفئران. وهكذا، أثبت الباحثون أن PHGDH هو بالفعل جين سببي للإصابة بمرض الزهايمر.
ويُشير مصطلح التعبير الجيني (Gene Expression) إلى العملية التي يتم خلالها تحويل المعلومات الوراثية الموجودة في الجين (DNA) إلى منتج وظيفي، وهذه العملية مهمة لفهم الأمراض (مثل السرطان)، إذ تكون بعض الجينات مفرطة النشاط أو معطّلة.
وللتحقق من أن جين PHGDH له دور في الإصابة بمرض الزهايمر، استخدم الباحثون الذكاء الاصطناعي لنمذجة البنية الثلاثية الأبعاد للجين PHGDH، واكتشفوا أن هذا الجين يمتلك بنية فرعية ثلاثية الأبعاد تشبه مواقع الارتباط بالحمض النووي الموجودة في بعض عوامل النسخ (بروتينات نووية تُنظّم التعبير الجيني). وهذه الوظيفة التنظيمية لم تكن معروفة سابقًا، وتبين أنها تؤثر في تنظيم الجينات في الدماغ؛ مما يؤدي إلى اضطرابات تسبب تطور مرض الزهايمر.
وقال Sheng Zhong: “اكتشاف هذه البُنية كان يتطلب دقة الذكاء الاصطناعي الحديث في نمذجة التركيب الثلاثي الأبعاد للجين”.
الجزيء العلاجي NCT-503
مع تحديد الآلية التي يؤثر فيها جين PHGDH في تطور مرض الزهايمر، سعى الباحثون إلى إيجاد وسيلة للتدخل. وبدلًا من التركيز في إزالة ترسبات بروتين بيتا-أميلويد من أدمغة مرضى الزهايمر كما تفعل العلاجات الحالية، استهدفوا الجين المسبب للخلل في تنظيم الجينات، ووجدوا أن الجزيء الصغير NCT-503 يثبط الوظيفة التنظيمية الضارة للجين دون التأثير في إنتاج السيرين، وهو الحمض الأميني الذي ينتجه PHGDH بنحو طبيعي.
ويتميز الجزيء NCT-503 بقدرته على عبور الحاجز الدموي الدماغي. وعندما اختبره الباحثون على نموذجين من الفئران المصابة بالزهايمر، أظهر تحسنًا كبيرًا في الذاكرة وتقليلًا في مستويات القلق.
آفاق جديدة لتطوير علاج فعال للزهايمر
قال Sheng Zhong: “لدينا الآن جزيء علاجي يُظهر فاعلية واعدة، وقد يفتح الباب لتطوير فئة جديدة كليًا من الجزيئات الصغيرة لعلاج الزهايمر”.
ومن مزايا هذه الجزيئات أنها قد تُؤخذ عن طريق الفم، مما يمثل تحسنًا كبيرًا مقارنة بالعلاجات الحالية التي تعتمد على الحقن الوريدي. والخطوة التالية ستكون تحسين الجزيء والبدء بإجراء الدراسات التأهيلية اللازمة للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA).